Nuove terapie sarcomi ossei
PROGRESSO E PROSPETTIVE DEL PROGETTO IFO 2025
Il progetto di Ricerca “Nuove terapie a bersaglio molecolare nei sarcomi pediatrici e dell’adulto“, avviato presso l’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena (IRE) di Roma, continua a proseguire con risultati e prospettive sempre più promettenti.
Di seguito si riportano le varie fasi di sviluppo del progetto, da un breve riepilogo iniziale agli ultimissimi progressi, con una suddivisione in più parti per una più chiara e semplice lettura.
Qual è l’obiettivo dello studio?
L’obiettivo principale del progetto è di studiare in profondità la biologia dell’osteosarcoma per comprendere i meccanismi molecolari che ne regolano lo sviluppo e la progressione. Questo permetterà di progettare nuove strategie terapeutiche più efficaci rispetto a quelle attualmente disponibili. In particolare, lo studio mira a identificare specifiche molecole presenti sulle cellule dell’osteosarcoma da utilizzare come bersagli per una nuova immunoterapia basata sulle cellule CAR-T.
Approfondimento: cosa sono le CAR-T?
L’immunoterapia con cellule CAR-T consiste nel prelevare i linfociti del paziente e modificarli in laboratorio per “istruirli” a riconoscere alcune molecole, dette antigeni di superficie, presenti sulle cellule tumorali (marcatori). Questi linfociti ingegnerizzati vengono poi re-infusi nel paziente e, una volta riconosciuti gli antigeni, sono in grado di attaccare e distruggere le cellule tumorali.
I primi risultati.
Nella fase iniziale dello studio, confrontando materiale genetico proveniente da campioni di osso sano con quello di osteosarcoma, sono stati identificati come marcatori altamente espressi in questi rari tumori ossei i recettori delle efrine e FOLR1 (recettore del folato).
Questi recettori, presenti sulla superficie delle cellule tumorali, rappresentano quindi i bersagli ideali per le CAR-T. La loro importanza è già nota in altri tumori, dove sono coinvolti in processi come l’interazione col microambiente tumorale e la formazione di metastasi.
Inoltre, lo studio ha permesso di individuare alcuni farmaci già approvati per altre patologie, potenzialmente efficaci contro questi antigeni. Questo approccio, chiamato riposizionamento dei farmaci, consente di abbreviare significativamente i tempi sperimentali necessari per portare un farmaco dal laboratorio al paziente.
Modelli 3D di osteosarcoma.
(A) schema riassuntivo e immagini delle strutture bio stampate mediante stampante 3D. Le immagini mostrano cellule vive (verde), cellule morte (rosso) e nuclei (blu), sia nei singoli canali che in modalità merge.
(B) Immagini di sferoidi cellulari osservati in luce visibile e fluorescenza.
Quali sono i progressi?
Per studiare il ruolo di queste proteine, si sono utilizzate due principali strategie:
- Ingegnerizzazione delle linee cellulari di osteosarcoma con l’obiettivo di ridurre l’espressione dei recettori delle efrine e di FOLR1 in modo tale da comprenderne l’impatto sulla progressione tumorale.
- Messa a punto di nuovi modelli sperimentali in 2D e in 3D, più rappresentativi dell’ambiente tumorale rispetto ai modelli tradizionalmente utilizzati in laboratorio.
I modelli 2D permettono di simulare la rigidità tipica del tessuto osseo e includono cellule non tumorali che interagendo con quelle tumorali influenzano il microambiente e la risposta ai farmaci.
I modelli 3D includono:
- Sferoidi, ottenuti facendo crescere le cellule tumorali in condizioni che portano alla formazione di strutture sferiche 3D. Questi, in particolare, sono utili per studiare aspetti metabolici del tumore.
- Modelli biostampati, tra i più innovativi, che mimano, anche nelle condizioni di crescita in laboratorio, la struttura e il microambiente del tumore. È stato standardizzato un protocollo per la biostampa con cellule commerciali di osteosarcoma e del microambiente tumorale. Il prossimo passo sarà applicare la biostampa a cellule tumorali ottenute direttamente dai pazienti.
Tutti questi modelli vengono utilizzati con le linee cellulari ingegnerizzate.
I risultati ottenuti negli ultimi mesiattraverso diversi esperimentimostrano che i recettori delle efrine e FOLR1 svolgono un ruolo chiave nella capacità delle cellule tumorali di infiltrarsi nel tessuto osseo, interagire con il microambiente e contribuire alla metastatizzazione. Sarebbero quindi dei bersagli sicuramente promettenti per le cellule CAR-T.
Infine, utilizzando le linee cellulari e i modelli 2D e 3D, si sta valutando il meccanismo di azione e l’attività dei farmaci che erano stati selezionati in precedenza.
Quali sono le prospettive future?
Le prossime fasi del Progetto di Ricerca prevedono di:
- ampliare la casistica a disposizione, raccogliendo nuovi campioni presso l’IRE e tramite la collaborazione con altri centri di ricerca;
- proseguire la caratterizzazione degli antigeni, utilizzando gli innovativi modelli di osteosarcoma e studiandone la distribuzione all’interno del tessuto tumorale;
- approfondire lo studio del meccanismo d’azione dei farmaci per comprenderne appieno il funzionamento.
Non solo risultati scientifici…
Il contributo di ALE CON NOI ha reso possibili non solo questi importanti risultati sperimentali, ma ha anche permesso:
- la formazione continua del team tramite corsi avanzati sulle più moderne tecniche oncologiche.
- la scrittura di progetti per prestigiosi bandi di finanziamento;
- il rinnovo della borsa di studio di Dottorato per una giovane ricercatrice coinvolta nel progetto;
- la divulgazione dei risultati attraverso la partecipazione a congressi nazionali e internazionali.
