Nuove terapie sarcomi ossei
IL PROGETTO CONTINUA A CRESCERE
A quasi 6 anni dall’avvio del Progetto, lo Studio di Ricerca “Nuove terapie a bersaglio molecolare nei sarcomi pediatrici e dell’adulto”, condotto dall’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena (IRE) e finanziato da ALE CON NOI, continua a produrre risultati di rilievo, aprendo prospettive molto promettenti per lo sviluppo di terapie innovative contro l’osteosarcoma.
COSA SI PROPONE LO STUDIO?
Il Progetto si pone l’obiettivo di comprendere meglio la biologia dell’osteosarcoma per capire i meccanismi molecolari che ne regolano lo sviluppo e la progressione e per individuare nuovi bersagli terapeutici. Questo permetterebbe di sviluppare trattamenti più efficaci e con minori effetti collaterali rispetto alle terapie oggi disponibili.
In particolare, il gruppo di ricerca sta studiando alcune molecole presenti sulla superficie delle cellule tumorali che potrebbero diventare bersagli ideali per approcci terapeutici innovativi come:
- nuove piccole molecole farmacologiche.
- immunoterapia con cellule CAR-T (terapia a bersaglio molecolare);
- anticorpi monoclonali coniugati a farmaci;
APPROFONDIMENTO: COSA SONO LE TERAPIE A BERSAGLIO MOLECOLARE?
Le terapie molecolari sono trattamenti progettati per colpire in modo selettivo le cellule tumorali, riconoscendo le molecole responsabili dei processi della malattia presenti quasi esclusivamente sulla loro superficie e non su quella delle cellule sane. In questo modo è possibile limitare il danno ai tessuti sani e rendere le cure più mirate.
Un esempio già noto e utilizzato è l’immunoterapia con le cellule CAR-T.Questo approccioconsiste nel prelevare e successivamente modificare in laboratorio (processo di ingegnerizzazione) i linfociti del paziente per “istruirli” a riconoscere uno specifico bersaglio presente sulle cellule tumorali.
I linfociti, dopo essere stati ingegnerizzati, vengono re-infusi nel paziente e riconoscendo i bersagli sulle cellule tumorali (definiti come marcatori) sono in grado di individuarle e distruggerle.
I RISULTATI OTTENUTI
Durante la prima fase dello studio sono stati identificati dei marcatori altamente espressi in questi rari tumori ossei ma praticamente assenti nell’osso sano: i recettori delle efrine e FOLR1, un recettore coinvolto nel trasporto dell’acido folico. Questi risultati sono stati confermati direttamente sui campioni dei pazienti e su alcune linee cellulari di osteosarcoma che permettono di effettuare esperimenti in laboratorio.
Essendo i recettori delle efrine e FOLR1 delle molecole che le cellule tumorali esprimono sulla loro superficie, rappresentano bersagli molto promettenti per future terapie mirate.
Inoltre, partendo dalle iniziali analisi di bioinformatica, sono stati individuati dei farmaci, già approvati per il trattamento di altre patologie, che potrebbero essere efficaci anche contro l’osteosarcoma. Questo approccio, chiamato riposizionamento dei farmaci, permette di ridurre tempi e costi dello sviluppo di nuove terapie.
NUOVI MODELLI PER STUDIARE IL TUMORE
Per studiare il ruolo dei recettori delle efrinee diFOLR1,il gruppo di ricerca ha sviluppato modelli sperimentali sempre più avanzati:
- Modelli bidimensionali (2D) che permettono di riprodurre la diversa rigidità del tessuto osseo (usando piastre con diversi livelli di “durezza”) o il microambiente tumorale (facendo crescere insieme cellule tumorali e cellule normalmente presenti nel tumore). Questi sistemi consentono di capire come il tumore interagisce con l’ambiente circostante.
- Modelli tridimensionali (3D) innovativi, sferoidi e modelli biostampati, cheriproducendo in maniera accurata l’architettura del tumore permettono di studiare le dinamiche della progressione tumorale e della risposta ai trattamenti farmacologici in maniera molto più realistica rispetto ai modelli tradizionali.
Gli sferoidi sono ottenuti facendo aggregare spontaneamente le cellule tumorali utilizzando delle piastre di coltura che non permettono aderenza e costringono le cellule a formare delle sfere.
I modelli 3D biostampati sono ottenuti con un protocollo di biostampa standardizzato utilizzando cellule di osteosarcoma e cellule che fanno parte del microambiente tumorale per realizzare delle vere e proprie strutture 3D, ricreando una struttura molto simile a quella del tumore presente nel paziente. Questi modelli possono essere mantenuti vitali per molte settimane e consentono di studiare il tumore in condizioni molto più realistiche rispetto alle colture tradizionali.
Inoltre, le linee cellulari di osteosarcoma sono state ingegnerizzate per ridurre o aumentare i livelli di espressione dei recettori delle efrinee diFOLR1, così da comprendere meglio il ruolo di queste molecole nei diversi modelli sperimentali.
Infine, utilizzando le linee cellulari e i modelli 2D e 3D si sta valutando il meccanismo di azione e l’attività dei farmaci che erano stati selezionati in precedenza.
I PROGRESSI DELL’ULTIMO ANNO
Nell’ultimo anno, i risultati ottenuti hanno dimostrato che i recettori delle efrine e FOLR1 svolgono un ruolo fondamentale per la sopravvivenza delle cellule di osteosarcoma. Quando la loro attività viene ridotta, le cellule modificano profondamente la propria forma, perdono la capacità di muoversi e vanno incontro alla morte. Nei modelli tridimensionali è stato poi osservato che queste molecole favoriscono le interazioni tra le cellule tumorali e la loro crescita in assenza di adesione, una caratteristica tipica delle forme più aggressive di tumore.
Inoltre, come ulteriore importante evidenza da sottolineare, i farmaci selezionati nelle fasi iniziali del progetto hanno mostrato risultati promettenti, inducendo la morte delle cellule tumorali nei diversi modelli sperimentali utilizzati.
I PROSSIMI STEP
Nei prossimi anni il progetto proseguirà con diversi obiettivi:
- ampliare la casistica attuale, tramite la raccolta di altri campioni presso l’IRE o tramite eventuali collaborazioni con altri centri di ricerca;
- approfondire il ruolo dei recettori delle efrine e di FOLR1 nei modelli sperimentali più avanzati;
- studiare come questi bersagli sono distribuiti all’interno del tumore;
- comprendere meglio il meccanismo d’azione dei farmaci più promettenti.
IL SOSTEGNO DI ALE CON NOI: NON SOLO DATI SPERIMENTALI…
Il contributo di ALE CON NOI non ha permesso soltanto l’ottenimento di importanti risultati scientifici, ma ha anche permesso alle ricercatrici che portano avanti il progetto di crescere professionalmente.
È stato inoltre possibile:
- ottenere un importante finanziamento competitivo per proseguire la ricerca;
- rinnovare la borsa di dottorato di una giovane ricercatrice impegnata nel progetto;
- presentare i risultati ottenuti in congressi nazionali e internazionali;
- partecipare a corsi di formazione sulle più moderne tecnologie in ambito oncologico.
