OSTEOSARCOMA
L'osteosarcoma “classico” è un tumore raro ad elevata malignità costituito da cellule mesenchimali maligne che producono matrice osteoide. L’incidenza in Europa è di circa 1-2 casi per milione per anno. E’ il tumore maligno primitivo dell'apparato scheletrico più frequente in età pediatrica e giovanile adulta. Può colpire tutti i segmenti ossei, con una prevalenza per le ossa lunghe in circa il 90% dei casi.

L'osteosarcoma comprende diverse varianti Istologiche, alcune anche a basso grado di malignità, ma quella che ricorre più frequentemente é la forma centrale ad alto grado di malignità, che costituisce circa l'80% di tutti i casi. Va segnalato come, fra i pazienti considerati con malattia localizzata, l'incidenza di micrometastasi sia ipotizzabile attorno all'85% dei casi, come si può dedurre dalle basse percentuali di guarigione riportate con il solo trattamento chirurgico come avveniva in era pre-chemioterapica. Il trattamento è multimodale e si avvale principalmente della chemioterapia pre e post-operatoria e della chirurgia con margini ampi. La radioterapia ha un ruolo essenzialmente palliativo e cioè di contenimento dei sintomi. Negli arti la chirurgia è oggi conservativa in circa il 90% dei casi e la sopravvivenza a 5 anni nelle forme ad esordio localizzato è del 60% circa. La complessità dell’inquadramento diagnostico e terapeutico richiede necessariamente un approccio multidisciplinare in un centro di riferimento con elevata expertise per questo tipo di tumore raro.

DIAGNOSI
L’esordio clinico è di solito caratterizzato da dolore, tumefazione ed impotenza funzionale, che nelle forme classiche è a rapida evoluzione (settimane). Al giorno d’oggi l’esordio con frattura patologica è raro. Radiologicamente di solito si osserva un lesione mista litico-addensante con sconfinamento precoce nelle parti moli, solitamente a sede metafisaria. In un’ampia percentuale di casi sono interessate le metafisi attorno al ginocchio. Prima di procedere con la biopsia è indicato eseguire la stadiazione della malattia per verificare l’estensione locale e l’eventuale diffusione sistemica. Eccezionalmente l’osteosarcoma può insorgere primitivamente nelle parti molli e non nell’osso.

Stadiazione
Gli esami di stadiazione alla diagnosi comprendono:

• Radiografia standard in 2 proiezioni della lesione
• TAC senza mezzo di contrasto (mdc) del torace;
• RMN e/o TC con mdc ed eventuale studio vascolare del tumore primitivo per valutazione chirurgica.
• PET/TC in caso di imaging/esame bioptico dubbio o in previsione di trattamenti neoadiuvanti dove può aiutare nella valutazione della risposta. La scintigrafia ossea total body può essere eseguita in alternativa alla PET/CT per escludere eventuali metastasi ossee a livello scheletrico.

Biopsia
La biopsia deve essere effettuata presso un centro di riferimento e di solito viene eseguita con ago grosso; nelle sedi profonde può essere eseguita sotto controllo TC.
La biopsia incisionale è oggi di solito riservata a casi dubbi o complessi.
Al momento della biopsia parte del tessuto prelevato può essere conservato, una volta ottenuto il consenso del Paziente o del legale rappresentante, presso una Biobanca.

TRATTAMENTO SISTEMICO NELLA MALATTIA LOCALIZZATA (Linee guida ESMO/EURACAN)
Il trattamento curativo dell’osteosarcoma di alto grado in caso di malattia localizzata deve includere necessariamente la chemioterapia da associare alla chirurgia nella fase post-operatoria (trattamento adiuvante) +/- nella fase pre-operatoria (trattamento neoadiuvante) a seconda di età e situazioni cliniche particolari. L’entità della necrosi ottenuta dopo la chemioterapia neoadiuvante è un fattore prognostico di sopravvivenza e orienta nella scelta del trattamento post-operatorio.

La doxorubicina, il cisplatino, il metotrexate ad alte dosi e l’ifosfamide sono i farmaci cardine del trattamento dell’osteosarcoma.
La combinazione di metotrexate ad alte dosi/adriamicina/cisplatino (regime MAP) è lo schema di riferimento per i pazienti di età inferiore o uguale a 40 anni e viene effettuato generalmente per due cicli nella fase pre-operatoria.

In base alla necrosi ottenuta sul tessuto della chirurgia definitiva (necrosi minore o maggiore al 90%) in paziente verrà definito un good responder (necrosi maggiore 90%) o un poor responder (necrosi minore 90%). In caso di pazienti good responders, il trattamento adiuvante post operatorio includerà la stessa tripletta di farmaci utilizzati nella fase pre-operatoria. In caso di pazienti poor respondesr dopo chemioterapia pre-operatoria, il trattamento post operatorio potrà includere ifosfamide (più frequentemente utilizzata) ed etoposide a seconda dei protocolli di ricerca o osservazionali utilizzati.

Il Muramil Tripeptide, un farmaco ad attività immunomodulatrice, è stato recentemente approvato per l’uso nel trattamento adiuvante dei pazienti di età inferiore a 30 anni e viene somministrato per un totale di 9 mesi nella fase post-operatoria in associazione alla chemioterapia adiuvante. Il suo ruolo, su cui ancora non esiste un consenso unanime nella comunità scientifica che si occupa di sarcomi, viene al momento limitato a casi selezionati o nell’ambito di trials clinici.

Nei pazienti di età superiore ai 40 anni, vengono generalmente utilizzati schemi includenti solo adriamicina e cisplatino +/- ifosfamide a causa della scarsa tollerabilità del MTX ad alte dosi in età più adulta. Anche i dosaggi dei chemioterapici dovranno subire una riduzione di dose in modo da renderli adattabili all’età. La valutazione del setting (neoadiuvante + adiuvante, solo adiuvante o solo neoadiuvante per sedi molto complesse chirurgicamente e con lunghi periodi di recupero post-operatorio) scaturirà dalla discussione multidisciplinare del singolo caso che terrà conto di sede anatomica, età e condizioni generali.

Il trattamento dell’osteosarcoma di alto grado cranio-faciale deve seguire le stesse indicazioni dell’osteosarcoma a carico di altre sedi sebbene studi clinici prospettici in questa sottopopolazione di pazienti siano mancanti.

CHIRURGIA
Lo scopo della chirurgia nell’osteosarcoma è quello di asportare la malattia con un margine “ampio” o “radicale”: questo significa asportare il tumore avvolto da uno strato di tessuto sano, più o meno esteso. L’intervento al giorno d’oggi è nel 90% dei casi circa un intervento di “resezione” e cioè un intervento che asporta con il tumore una parte del segmento osseo interessato. Nel 10% dei casi è invece necessario ricorrere ad una amputazione.

Praticamente tutti i segmenti ossei possono essere trattati con una resezione: arti, bacino/tronco, vertebre e cranio/massiccio facciale. Dopo la resezione si effettua spesso una ricostruzione utilizzando molte differenti tecniche: protesi modulari, innesti ossei da Banca dell’Osso o vascolarizzati dal Paziente stesso, protesi composite formate da combinazioni di protesi ed innesti, protesi stampate in 3D. In alcuni casi (scapola, clavicola, coste, ulna, perone, …) la ricostruzione può non essere necessaria. Nei Pazienti pediatrici si possono utilizzare protesi allungabili che seguono la crescita del Paziente. La Giroplastica può essere utilizzata in casi estremamente selezionati.

Per le metastasi linfonodali, molto rare nell’osteosarcoma, è indicata la linfoadenectomia completa del bacino di drenaggio. In caso di malattia metastatica di tipo parenchimale, la chirurgia consiste nella resezione della/e metastasi con margine di parenchima sano circostante apparentemente sano.

Le metastasi polmonari, sede più frequente di metastatizzazione nell’osteosarcoma, vengono trattate chirurgicamente come prima scelta quando:
- non c’è recidiva locale e con ragionevole intervallo libero da malattia (se comparse a distanza di tempo dal tumore primitivo)
- il tumore primitivo è asportabile radicalmente (se comparse consensualmente al tumore primitivo)
- sono in numero limitato
- possono essere asportate radicalmente
- non ci sono localizzazioni extrapolmonari concomitanti
- si giudica adeguata la riserva funzionale residua

Dopo l’intervento chirurgico l’Anatomo Patologo valuta la qualità dei margini chirurgici (se la malattia è stata asportata completamente o no) e la percentuale della necrosi indotta dai trattamenti pre-operatori.

Per la natura stessa dell’intervento la Chirurgia comporta sempre delle limitazioni funzionali post-operatorie, principalmente legate alla entità delle resezioni muscolari necessarie per ottenere un margine chirurgico ontologicamente adeguato. Una complicazione frequente della chirurgia è l’infezione.

RADIOTERAPIA
In generale, nell’osteosarcoma non c’è indicazione ad effettuare radioterapia, ad eccezione di alcune localizzazioni anatomiche in cui la possibilità di resezione chirurgica completa è limitata. L’aggiunta della radioterapia in caso di resezioni incomplete può incrementare l'intervallo libero da progressione. In questi casi e, in particolare per i tumori non resecabili, dovrebbero essere considerate nuove tecniche radioterapiche (ad esempio protoni e fasci di ioni carbonio).

CHEMIOTERAPIA +/- RADIOTERAPIA NELLA MALATTIA RECIDIVA E METASTATICA
Il trattamento dell’osteosarcoma che esordisce clinicamente in contemporanea con le metastasi deve seguire gli stessi intenti del trattamento della malattia localizzata essendoci un sub-set di pazienti che possono avere lunghe sopravvivenze (25% dei pazienti e il 40% dei pazienti che ottengono una remissione completa chirurgica) se tutte le sedi di metastasi possono essere rimosse. I farmaci sono gli stessi utilizzati per la malattia localizzata e vengono utilizzati sia nella fase pre-operatoria (chirurgia sia sul primitivo che sulle metastasi quando fattibile) che post-operatoria.
Il trattamento di seconda linea dell’osteosarcoma in recidiva o metastatico potrà includere i seguenti farmaci/combinazioni:
- Ifosfamide in infusione continua
- Gemcitabine/Taxotere
- Etoposide +/- Ifosfamide
Altri farmaci che si sono dimostrati attivi, ma non in indicazione per la patologia e che potranno essere presi in considerazione in casi singoli dopo discussione multidisciplinare, sono sorafenib e regorafenib.
Considerata la rarità della patologia tutti gli sforzi verranno effettuati per inserire i pazienti in trial di ricerca clinica.
Come per altri istotipi di sarcomi, anche nell’osteosarcoma sono in corso studi volti a valutare l’attività di anticorpi rivolti contro recettori inibitori che controllano la risposta immunitaria anche se i risultati sono ancora preliminari.

FOLLOW-UP
In base alla variante Istologica dell’Osteosarcoma vi sono varie modalità e tempistiche di follow-up, che comprendono esami della sede dell’intervento (radiografie,TC, RMN, ecografia, …) ed esami sistemici (TC, PET/TC ed eventualmente Scintigrafia Ossea). Il follow up viene solitamente proseguito per un minimo di 10 anni anche per controllare gli esiti a distanza dei trattamenti antitumorali stessi (cardiotossicità, secondi tumori)